1984年，荣获香港第六届中文流行金曲榜新人奖；同年由导演杨德昌力邀,担任电影《青梅竹马》女主角；11月，发行新歌精选辑《此情可待》，此张专辑为该年度唱片销售排行榜榜首，并已被列入长青级典藏版，专辑主打歌《最后一夜》为电影《金大班的最后一夜》主题曲。

1985年，发表中篇文章《迢遥路》于中央日报副刊；7月，发行个人专辑《痴痴的等》。

1986年3月，发行个人专辑《伤心小站》，其中歌曲《竹篱外的春天》为同名电影主题曲。同年应香港珠城影业公司及导演关锦鹏支邀，赴港拍摄个人第二部电影《地下情》，并凭借此片提名第6届香港电影金像奖最佳女配角奖，该片电影主题曲《地下情》也由蔡琴主唱亦同时入围最佳电影主题曲奖，此曲除了国语版外同时也出版粤语版 （香港．新马．中国大陆），亦为蔡琴主唱；同年发布由台湾知名导演杨德昌、侯孝贤、陈国富策划并拍摄台湾地区第一支个人MTV（音乐录像带）。10月，发行个人专辑《人生就是戏》，其中《请假装你舍不得我》一曲为杨德昌电影《恐怖分子》主题曲；12月，参与发行飞碟群星精选合辑《飞向未来》，与11位歌星合唱专辑同名主打歌，并独唱《最后一夜》。

1987年，应香港亚洲电视台及富才制作公司特别邀请，出席1987亚洲小姐选美并为该选美会作精彩演唱；9月参与飞碟群星合辑《第一种声音》，演唱专辑同名主打歌；11月，发行个人专辑《时间的河》；12月，参与群星合辑《美就是心中有爱》，与他人合唱《美就是心中有爱》《美梦成真》，独唱《不曾放弃》。

1988年6月，开始在台湾CTS主持电视节目《连环泡》；6月，发行个人专辑《火舞》，其中专辑同名主打歌曲为电影《火舞风云》主题曲，歌曲《金色楼梯》为电视剧主题曲；同年发表中篇文章一两件心疼事于《中国时报》“人间”副刊。

1989年，应中时晚报邀稿撰写专栏《时间的河》；10月，应新闻局公共电视台之邀主持电视节目《第一现场》；10月，发行个人专辑《谈心》，凭借此专辑获得第2届台湾金曲奖最佳女演唱人奖。

1990年1月，应欧洲各界华侨之邀赴欧洲 （法国、荷兰、德国、比利时） 等地巡回演唱；3月，蔡琴主持的广播节目《日正当中》及电视节目《第一现场》双双入围广播电视金钟奖最佳广播节目主持人奖及最佳电视综艺节目主持人奖；5月赴香港作个人演唱会；6月，赴美国洛杉矶作个人演唱会，内华达州州长颁布蔡琴为该州荣誉市民；12月，发行专辑国语怀念老歌《回到未来》和台语怀念老歌《回到未来》，并凭借后者入围第3届台湾金曲奖最佳方言女演唱人奖；同年，应号外杂志邀稿撰写专栏；12月，赴香港作个人演唱会。

1991年5月，发行个人专辑《太阳出来了》，并在该专辑中发表两首歌词创作《雨过天青》、《再骗我一次》；6月，应美国洛杉矶联邦电台特别邀请，赴美出席该电台成立周年台庆；12月，应亚太影展邀请代表台湾地区演唱；12月，与波丽佳音唱片公司签约。

1992年7月，发行个人专辑《你不要那样看着我的眼睛》，并在该专辑中再度发表两首歌词创作《迷宫物语》、《旅程》，凭借后者入围第5届台湾金曲奖最佳国语歌曲作词人奖，专辑中《雨中城市》一曲与日本著名艺人丹广治对唱，并赴日与丹广治先生合作拍摄MTV。8月，在台湾各地做巡回五场“仲夏夜钢琴边的谈天”活动，也是首创以唱谈方式表现的特别表演。10月，主持CTV电视节目《艺文异闻》；11月，开始展开台湾地区各大专院校的巡回演唱。

1993年2月，主持CTV电视节目《香蕉新乐园》；5月，应民生报之邀担任歌剧巨星“多明哥演唱会”户外转播主持人；10月，担任电影独力时代造型设计，并提名第31届台湾金马奖最佳造型设计；12月，主持本年度金鼎奖颁奖典礼。

1994年1月4日，发行个人专辑《新感情旧回忆》，创作歌曲《爱你太浓》，凭借此专辑入围第6届台湾金曲奖最佳国语女女歌手奖；1月22、23日及26日，在台北国父纪念馆及台中中山堂，与点将唱片艺人联合举办五星点将演唱会。

1995年7月，发行个人专辑《午夜场》；9月，参加民歌二十年演唱会；同年，主持新加坡电视台电视节目“旧情绵绵”。

1996年，发行个人专辑《民歌蔡琴》和《情歌蔡琴》；同年，加入中华音乐人交流协会，与底细爵士乐团合作个人演唱会；同年，亦应世界日报之邀赴美加地区做巡回演出及主演电影《黎明之前》，凭借此影片获得金穗奖；6月，发行台语专辑《飘浪之女》，凭借此专辑入围第8届台湾金曲奖最佳方言女演唱人奖。

1997年，应台湾当局驻美代表胡志强先生之邀为大芝加哥地区及华府侨学界演唱；7月，发行个人专辑《心太急》。

1998年，主持中华音乐人交流协会第一届十大专辑及十大单曲颁奖典礼；2月，受邀与滚石唱片公司歌手万芳合唱单曲《答案》；9月，发行历年来精选唱片《原声带》；11月，首次演出“果陀剧团”歌舞剧《天使不夜城》；12月，应香港市政局之邀赴港演出八场个人演唱会。

1999年1月，出版舞台剧天使不夜城歌舞剧原声带《没有男人的房子不算家》；应上海文艺出版社之邀为上海新明晚报撰写专栏；参与中华音乐人交流协会《唱过一个时代》回顾世纪末之流行音乐史演讲系列；当选中华音乐人交流协会常务理事；主持台北电台广播节目《台北艺术射手》。演出果陀剧团《淡水小镇》舞台剧。

2000年1月至3月，《淡水小镇》舞台剧巡回演出；3月，出版《淡水小镇》原声带即个人专辑《机遇》；3月22日，主持中华音乐人交流协会第三届十大专辑及十大单曲颁奖典礼；6月15日，发行个人专辑《遇见》，由鲍比达制作，常喜唱片发行；6月24日，主持《云门舞集》高雄户外演出；7月1日，主持《云门舞集》台北户外演出；8月15日，赴新加坡登台演出；8月30日，赴马来西亚登台演唱。

2001年1月23日，应中国中央电视台邀请出席春节联欢晚会演出，演唱歌曲《你的眼神》。2月14日，歌舞剧《天使不夜城》在北京保利歌剧院公演；3月，发行专辑《金片子》；3月16日起，歌舞剧《天使不夜城》展开第二次台湾地区巡回演出；6月，在香港举行“今夜阳光灿烂蔡琴夜”演唱会；9月，发行专辑《继续》；9月22、23日，在香港红磡体育馆（现香港体育馆）举行“蔡琴一起走来演唱会”；10月3日，应澳门音乐节之邀与上海交响乐团合作演出；10月30日，旧金山个人演唱会，美国爵士女歌手佩蒂奥斯汀主动要求作为该演唱会嘉宾；12月28日，发行专辑《香港红磡体育馆个人演唱会现场实录专辑》。

；1月，中赴南京、哈尔滨、云南举行歌友会；2月28至3月10日，与果陀剧团再度合作，参与百老汇经典歌曲演唱会《一场巨汇》；为电视连续剧《日出》配唱片头片尾曲；4月20、4月21日，上海大剧院《怀旧金曲夜上海》演唱会；6月荣获国家戏剧院十周年最佳演员奖；8月，参与由民生报主办的三场“风华再现“演唱会；8月，由华纳唱片发行专辑《意乱琴迷》；9月，在广州体育馆举行个人演唱会；10月，在澳门国际音乐节参加”海上续梦――蔷薇玫瑰夜来香“演唱会；10月，参加台中市政府音乐祭”琴健之夜“演唱会。

2003年1月1日至5日，蔡琴、费玉清金曲演唱会第二度在上海大剧院演唱；1月至4月，主演歌舞剧《情尽夜上海》，分别在台中中山堂演出两日三场、高雄至德堂演出两日三场、台北国父纪念馆加演8天；2月14日，应加波滨海艺术中心邀请再度与伦永亮合作为2003年情人节特别设计一场“跟我说爱我”演唱会；5月，发行“情尽夜上海”歌舞剧原声带；6月，前往纽约进修表演学；9月7日，发行专辑《情尽夜上海回忆录》歌舞剧CD；10月，专辑《机遇》再版发行；12月1日，应纽约百老汇剧团邀请在纽约林肯中心担任演唱嘉宾，期间眼疾复发；12月6日，在上海大舞台举办“琴酝”演唱会。12月12日，在北京工人体育馆举办“听琴”演唱会，眼疾复发；12月26至28日，在台北国父纪念馆举办“柔情万千”演唱会；12月31日，在台中中山堂举办“柔情万千”演唱会。

从2003年开始主要在世界各地举行“柔情万千”、“再爱我一次”、“有琴有义”、“银色月关下”、“不了情”、“新不了情”、“海上良宵”、“好预兆”等世界巡回演唱会。2004年至2005年，在台北、新竹演出歌舞剧《跑路天使》。2004年2月，发行专辑《最动听的蔡琴》；3月，发行黑钻辑《抒琴时间－2004蔡琴精选》；8月，发行专辑《银色月光下》。2007年3月，发行专辑《不了情2007经典歌曲香港演唱会》；10月，发行专辑《金声演奏厅》。2010年，发行单曲《如梦令》。

2016年2月，发行福音专辑《哈利路亚》。

2019年9月13日，蔡琴参加2019年中央广播电视总台中秋晚会，并演唱歌曲《你的眼神》。10月，加盟竞演综艺《这样唱好美》。

2023年9月29日，参与演出的《中央广播电视总台2023年中秋晚会》播出，在晚会中演唱歌曲《其实你不懂我的心》。

2024年3月24日，参加《中年好声音2》，作为表演嘉宾献唱《你的眼神》国、粤语版。

1984年，蔡琴在主演杨德昌导演的影片时和对方相识。在杨德昌的追求下，1985年5月5日，情投意合的二人走进了婚姻殿堂。

在之后的将近十年间，也就是1985年到1995年，很容易在杨德昌作品里发现蔡琴的影子，蔡琴为了丈夫的事业倾其能力，无私付出。1995年8月5日，蔡琴和杨德昌结束了10年的婚姻，后来爆出二人无性婚姻的事实。杨德昌对这段婚姻的结论是“10年感情，一片空白。”而蔡琴则答：“我不觉得是一片空白，我有全部的付出。”

2008年8月，蔡琴在台湾综艺节目《沈春华life-show》节目专访，谈到导演前夫杨德昌的辞世，蔡琴说，当晚她在家中大哭，体验到生命短暂，“早知道他生命这么短暂，我愿意早点跟他离婚，放他好好享受他的生命”。

2012年底，在台北举行的演唱会新闻发布会上，与记者对话的过程中，蔡琴直言“离开了应该离开的男人”，默认与富商男友已经分手，并且向世人公布她新的择偶标准：腿长、命长、体力强。

1985年，与台湾六十位歌手联合灌录公益歌曲《明天会更好》，并做整首歌曲的开唱。

1990年11月，应新加坡副总理及劳工总会之邀赴新参加筹募文化基金慈善义演。1991年5月，应新加坡副总理及劳工总会再度邀请参加劳工节特别晚会。

1993年5月，参与慈济公德会举办之尊重生命系列公益活动；同年，参与励馨基金会之社会公益活动。

1997年，与马英九先生联合为妇女救援基金会主持义卖。1998年12月，参与慈济功德会慈善募款活动。1999，年担任台北市艺术节“艺术大使”。

2000年4月15日，担任希望工作坊“倡导预防艾滋病募款餐会”嘉宾，参与募款活动；4月29日，担任第十届医疗奉献奖颁奖典礼嘉宾；4月，拍摄预防乳癌自我检查公益广告代言人；5月，参与录制预防忧郁症公益广播广告；11月11日，赴新加坡参与职工总会乐龄周义演；12月3日，参与德陶关怀癌症基金会，关怀癌症活动， 并加入终生义工行列；12月13日，参与高雄医学院关怀癌症活动；12月20日，参与嘉义医院关怀癌症活动。

2001年4月，参与反盗版明天会更好公益活动；4月，参与香港癌症协会公益活动；10月28日，参加加拿大世界宣明会慈善募款晚会。2002年7月19日，参加新加坡NKF慈善机构募款晚会。

2003年4月4日，主持彩妆书公益义卖晚会；5月16日，参加由陶喆、王力宏制作的抗SARS大合唱《手牵手》，并为整个歌曲的开唱艺人；同年，担任台北市立图书馆“名人推广阅读”活动代言人。

2004年5月1、2日，在旧金山举行防癌基金会“有琴有义”演唱会；9月17日，参加妇女救援基金会&善牧基金会募款义演。2006年2月10、11日，在新加坡参加“人生如戏”义演。

2008年4月19、20日，举行美国华人癌症纪念基金有琴有义（不了情）洛杉矶慈善义演；4月26、27日，举行美国华人癌症纪念基金有琴有义（不了情）旧金山Cupertino慈善义演；5月3日，举行美国华人癌症纪念基金有琴有义（不了情）休士顿慈善义演。

2010年4月20日，参加中央电视台举行的《情系玉树，大爱无疆――抗震救灾大型募捐活动特别节目》，与众歌手一起演唱《感恩的心》等歌曲，捐赠十万元整，支援灾区建设。

2011年4月22-23日，旧金山库比蒂诺新不了情有琴有义防癌慈善义演；4月30-5月1日，在休士顿举行新不了情有琴有义防癌慈善义演；5月10-11日，在纽约举行新不了情有琴有义防癌慈善义演。

蔡琴的歌就像一杯岁月的美酒，越是久远，越是香醇。她波澜不惊的歌声，是一种被遗忘了的古老语言，有着一种古典的浪漫，一种优雅的感伤。嗓音低回委婉，淳厚沉稳，极富感染力，是那种让你平静的歌手，把声音平铺在你的面前，不着任何渲染的笔墨却已然色彩斑谰。她的中音是歌手中少见的。在“发烧友”圈中，蔡琴的唱片都被作为试音碟。他们认为，只有器材能真实传达出她声音的魅力，才足够水准（新华网、网易娱乐综合评）。