河清四年（565年）三月，彗星出现，太史奏称是除旧布新的征兆。祖珽乘机上书，说：“陛下虽为天子，但不算极贵之人。按《春秋元命苞》：‘乙酉之岁，除旧革政。’的谶纬。今年是乙酉年，宜传位给太子，让君臣的名份早定，也好上应天道。”并同时将魏献文帝禅位于子之事奏报。四月丙子（565年6月8日），高湛听从祖珽的建议禅位于太子高纬，改元天统。于是拜祖珽为秘书监，加仪同三司，大受亲宠。

祖珽受太上皇高湛和皇帝高纬的宠幸，于是以担任宰相为志。早些年与黄门侍郎刘逖友善，就请刘逖上疏称侍中、尚书令赵彦深，侍中、左仆射元文遥，侍中和士开有罪。刘逖惧怕不敢呈送，其事很快泄露，赵彦深等先到皇宫陈述，高湛听到汇报后大怒，抓来祖珽责问为什么要诋毁和士开。祖珽的回答惹怒了高湛，高湛用刀环打祖珽的嘴，接着又用鞭子乱抽，想把他打死。祖珽大喊大叫：“不杀我，陛下会得到好名声；杀了我，我会得到好名声。您想得好名声，就不要杀我，我为您炼制金丹。”高湛才停止了抽打。

祖珽接着以范增自比，说高湛凭借父兄的功业，才做了皇帝。高湛更加恼火，令左右用土堵住他的口，祖珽边吐边喊，无所屈服。被鞭打二百，发配甲坊，不久流放光州。光州刺史李祖勋对祖珽十分礼遇。别驾张奉礼迎合大臣意旨，上书说：“祖珽虽是被流放的囚徒，但经常与刺史同座。”高湛批示答复：“牢的本意是什么。”张奉礼解释说：“牢，地牢。”于是令人挖一座深坑，把祖珽放在里面，并严加看管，桎梏不准离身，家人亲戚也不得探视。半夜时分用芜菁的种子熏眼，祖珽的眼睛因此失明了。

天统四年十二月辛未（569年1月13日），太上皇高湛驾崩，后主高纬想起祖珽的扶立之功，拜祖珽为海州刺史。

武平二年（571年），当时陆令萱干预朝政，其子穆提婆受到宠信。祖珽便给陆令萱的弟弟陆悉达写信，说：“赵彦深心思深沉，欲行伊尹、霍光故事，仪同的姐姐弟弟怎会得到平安？何不早点使用智士？”和士开也认为祖珽能决断大事，想让其作谋主，所以就抛弃旧怨，虚心待他。和士开对陆令萱和高纬说：“襄、宣、昭三帝，其子都没有继位，现在至尊能独享帝位，祖珽起了很大作用。此人立有大功，应该用重恩报答。祖珽的德行虽然不厚，但奇特的谋略远在人上，朝廷的缓急大事只有他才是倚仗。再说他已双目失明，肯定没有了逆心，请把他叫来听听他的主意。”高纬接受了两人的建议，征召祖珽入朝，授银青光禄大夫、秘书监，加开府仪同三司。

武平二年九月己未（571年10月18日），祖珽在和士开死后依然劝说陆令萱将赵彦深调出京城。赵彦深外放为西兖州刺史后，高纬以祖珽为侍中。

武平二年九月庚午（571年10月29日），祖珽向高纬陈密启请杀琅琊王高俨。其计施行，祖珽慢慢地受到了重用。

武平二年十月（571年11月27日），胡太后遭幽禁，祖珽想让陆令萱为太后，撰写魏帝皇太后的故事，为太姬陆令萱宣传。祖珽还对他人讲：“虽说太姬陆令萱是妇人，但也是一位雄杰，女娲以来还没有的人物。”陆令萱也称誉珽是国师、国宝。

武平三年二月庚寅（572年3月17日），祖珽拜尚书左仆射、监国史，加特进，入文林馆，总监撰书，封燕郡公，赐兵七十人。祖珽住在义井坊，嫌住宅狭小，就拆掉邻居的住房，大兴土木，陆令萱亲自前往察看。

当时斛律光以军功累官至大将军，又袭咸阳郡王，拜左丞相。斛律光十分憎恶祖珽，远远地看见他后就要小声地骂：“多事乞求小人，想做的事就不计后果。”斛律光常常对领兵将领们说：“边境消息，调遣兵马，赵令公经常同我们这帮人议论商讨。瞎子主持朝政之后，完全不征求我们的意见，恐怕国家大事就要坏在他的手头。”

北周大将韦孝宽忌斛律光英勇，在北齐散布谣言“百升飞上天，明月照长安”，还说“高山不推自崩，槲树不扶自竖”。祖珽认为是扳倒斛律光的好机会，于是又续写说：“盲眼老公背上下大斧，绕舌老母不得语。”让小童在路上歌唱。穆提婆不久也听说，与母亲商议后，对后主高纬进谗：“斛律氏几世都是大将，名声震动关西，威名影响突厥，女儿为皇后，儿子尚公主，谣言很可畏啊。”高纬本来不信，但心存猜疑，后来又被祖珽所进谗所打动，于是将斛律光招入殿中，密谋暗杀。武平三年七月戊辰（572年8月22日），斛律光到后，被引入凉风堂，由刘桃枝从背后拉住刺杀，时年五十八岁。后主高纬于是下诏称他谋反，尽灭其族。

祖珽党附陆令萱，以求领军，后主同意了。诏令必须复奏，要侍中斛律孝卿签名准许。斛律孝卿将此事偷偷地告诉了高元海，高元海又对侯吕芬、穆提婆说：“祖珽是汉人，两眼又看不见东西，怎么能做领军呢？”第二天朝见后，大讲祖珽不能做领军的理由，同时还说祖珽与广宁王高孝珩交结，没有大臣的礼节。祖珽也请求面见高纬，高纬令人带他进来。祖珽陈述自己的想法，还说他与高元海一向不睦，高元海肯定要陷害他的。高纬城府不深，说是事实。祖珽又指出高元海勾结司农卿尹子华、太府少卿李叔元、平准令张叔略诸人结朋树党。帝便外放尹子华为仁州刺史，李叔元为襄城郡太守，张叔略为南营州录事参军。陆令萱也随声附和，出高元海为郑州刺史。

祖珽从此大权在握，独断重要的职位，总知骑兵、外兵事。祖珽的内外亲戚，都得到了显要官位。后主高纬也让几位近侍扶侍祖珽出出进进，戴着纱帽直至永巷，出万春门朝圣寿堂走去。后主时常与祖珽坐在御榻上讨论政事，其委任的重要职责，所有的大臣无法同他比拟。

自从和士开主事之后，政治体制毁坏，祖珽进行了一系列政治改革。选拔名士官员，在职位上表现出色、得到广泛赞誉的认可。还对罢京畿府、并于领军，力图整顿朝政，兴利除弊。宿卫都督等号位依从旧的官名，文武官的章服也一同依照旧例。

陆令萱、穆提婆的议论与祖珽的主张很不一致。祖珽便向御史中丞丽伯律暗示，叫他弹劾主书王子冲接受别人的贿赂。因为这件事涉及穆提婆，想把他和贪赃罪联系起来，并希望以此使陆令萱连坐。

祖珽又担心后主沉湎亲信宦官，就想借助后党的力量作为支援，请求以胡皇后之兄胡君瑜为侍中、中领军，又征召胡君瑜兄长梁州刺史胡君璧，想让他作御史中丞。陆令萱知道后心怀不满，想方设法进行诋毁，马上外放胡君瑜为金紫光禄大夫，解除中领军之职，胡君璧回镇梁州。胡皇后被废，这也是原因之一。宽恕王子冲而不加推问。

祖珽一天天受到疏远，加上诸多宦官对他的诋毁，几乎达到了无所不至的程度，其日子越来越不好过了。后主问陆令萱，陆令萱默然不语，第三次提问后，陆令萱突然起身跪拜说：“老婢该死！听和士开称赞祖珽多才博学，说是大好人，所以推荐了他。现在看来，罪孽深重，人难相信。老婢该死！”后主命令韩长鸾检案，搞清楚了祖珽诈矫出敕和受赐十多件事，因为高纬与其相约死罪不杀，朝廷只得解除了珽的侍中、仆射之职，出为北徐州刺史。祖珽求见后主，韩长鸾很是厌恶他，派人将他推到朝堂，对祖珽大加苛责。祖珽动身后，后主派人追回，撤掉了开府仪同、郡公，只做刺史。

北徐州乃与南陈交界，陆令萱、穆提婆等人以祖珽为刺史，实际是想借南陈军之手除掉他。因此在南陈军进攻徐州的时候，提婆欲徐州城陷而杀祖珽，所以虽知危急，不遣救援。祖珽也知道不可能指望救援，于是不关城门，让守城的兵士从城墙上下来，静坐在兵营之中，街巷内不准人行走，鸡犬也不许鸣叫，陈兵见城中死寂一片，不知底细，怀疑全城的人跑光了，而未设警备。祖珽突然命令人们大喊大叫，一时鼓噪之声震天，陈人大吃一惊，马上逃走。继而重新结集，组成阵势攻城，珽骑马亲自领兵冲出城来，令录事参军王君植率领兵马，由他现场指挥战斗。陈人先听说珽是瞎子，以为他不能组织力量抵拒。猛然看到他在戎行之中，张弓搭箭，接连不断地射着，十分惊诧惧怕，故不战而退。祖珽且守且战十余日，陈军终于退走，徐州遂得以城保全。祖珽最后死于徐州。

祖珽利用谶纬之说，以天象示警劝诫高湛传位于太子高纬，高湛为太上皇。避免武成皇后胡氏宠爱少子东平王高俨，想让他为皇嗣造成的政治动荡。

祖珽掌权后大力整顿吏治，选贤任能，减裁冗员。他任人唯才，大力提拔任用朝廷中声望高、能力强的官员担任要职，同时罢免那些尸位素餐的官员。扭转和士开执事以来北齐贪污腐败、卖官鬻爵的官场风气。

斛律光是北齐时期的重要军事将领。祖珽为了掌握权力，杀害斛律光，其被杀导致北齐军事力量受到严重削弱。周武帝消灭北齐后，在邺城感叹道：“若是斛律光还在世，我岂能进入邺城啊？”可见斛律光对北齐军事的重要性。

祖珽被贬北徐州刺史。北徐州乃与南陈交界，陆令萱、穆提婆等人以祖珽为刺史，想借南陈军之手除掉他。在南陈军进攻徐州的时候，想让徐州城陷而杀祖珽，知道军情危急，不遣军队救援。南陈大兵压境，城中百姓人心惶惶。祖珽智用空城计，在没有救援的情况下，且战且守十多天，直到南陈军队退走，北徐州城得以保全。

唐·李百药：①“珽神情机警，词藻遒逸，少驰令誉，为世所推。”；②“珽天性聪明，事无难学，凡诸伎艺，莫不措怀，文章之外，又善音律，解四夷语及阴阳占侯，医药之术尤是所长。”

唐·李延寿：①“珽字孝徵，神情机警，词藻遒逸，少驰令誉，为当世所推。”；②“珽性疏率，不能廉慎守道。”

唐·丘悦《三国典略》：多奇多能祖孝徵，能赋能诗裴让之。

南宋·员兴宗《孔孟王通公孙弘能言国之兴衰短长策》：北齐祖孝徵，名臣也，有所不言，言未尝不证，国人是之，神武亦是之。

清·朱彝尊：海内词章有定称，南来庾信北徐陵。谁知著作修文殿，物论翻归祖孝徵。

并州定国寺建成时，高欢问陈元康、温子升《定国寺碑》应该让谁来作词。陈元康趁机推荐祖珽。祖珽有才学，又通晓鲜卑语。高欢让人送给笔墨纸砚在拘留之处让祖珽撰写。两天之内就完成了，而且文辞十分华丽。由于工巧快速，高欢特别地宽恕了他，但还是没有给他官职，让祖珽散参相府。

祖珽会弹琵琶，能制新曲，召集城中少年歌舞为乐，并入倡家游戏。与陈元康、穆子容、任胄、元士亮等为声色之游。这些人曾在祖珽家住宿，他拿出山东大文绫以及连珠孔雀罗等百余匹，让妇女们投掷樗蒲赌博，作为助兴的节目。又迎参军元景献之妻赴宴，与在他家里的官员们挨个睡觉，这是用货物吸引来的。还长期与寡妇王氏公开往来。祖珽私生活豪纵淫逸，并说：“丈夫一生不负身。”

祖珽当众数落高湛的错处，被高湛流放光州。别驾张奉礼专营上意，以烛熏祖珽双目，将其变成瞎子。后来祖珽讨好陆令萱，官至宰相。成为历史上唯一的瞎子宰相。

2013年电视剧《兰陵王》：张国庆饰祖珽。

《北齐书·卷三十九·列传第三十一》

《北史·卷四十七·列传第三十五》

《资治通鉴·卷一百七十一》

《涞水县志·卷七》